Des progr\u00e8s importants ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9s dans la pr\u00e9diction des structures prot\u00e9iques statiques, mais comprendre la dynamique des prot\u00e9ines, influenc\u00e9e par les ligands, est essentiel pour saisir leur fonction et avancer dans la d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments. Les m\u00e9thodes de docking traditionnelles consid\u00e8rent souvent les prot\u00e9ines comme rigides, limitant leur pr\u00e9cision. Bien que les simulations de dynamique mol\u00e9culaire sugg\u00e8rent des conformations pertinentes, elles sont co\u00fbteuses en calculs. Des avanc\u00e9es r\u00e9centes comme AlphaFold pr\u00e9disent des structures \u00e0 partir de s\u00e9quences mais manquent la nature dynamique des prot\u00e9ines, affectant ainsi la pr\u00e9cision du docking.<\/p>\n
Des chercheurs de Galixir Technologies, de la School of Pharmaceutical Science, de l’Universit\u00e9 Sun Yat-sen, du Center for Theoretical Biological Physics et du Department of Chemistry de Rice University, ainsi que du Global Institute of Future Technology de l’Universit\u00e9 Shanghai Jiao Tong, ont d\u00e9velopp\u00e9 DynamicBind, une m\u00e9thode d’apprentissage profond utilisant des r\u00e9seaux de diffusion g\u00e9om\u00e9trique \u00e9quivariants pour cr\u00e9er un paysage \u00e9nerg\u00e9tique fluide, permettant des transitions efficaces entre diff\u00e9rents \u00e9tats d’\u00e9quilibre. DynamicBind pr\u00e9dit avec pr\u00e9cision des conformations sp\u00e9cifiques aux ligands \u00e0 partir de structures prot\u00e9iques non li\u00e9es, sans structures holo ou \u00e9chantillonnage \u00e9tendu. Il excelle dans les benchmarks de docking et de criblage virtuel, accommodant de grands changements conformationnels et identifiant les poches cach\u00e9es dans de nouvelles cibles prot\u00e9iques. Cette m\u00e9thode montre un potentiel notable pour acc\u00e9l\u00e9rer le d\u00e9veloppement de petites mol\u00e9cules pour des cibles auparavant non exploitables, faisant ainsi avancer la d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments par calcul.<\/p>\n
DynamicBind, un mod\u00e8le g\u00e9n\u00e9rateur g\u00e9om\u00e9trique profond pour le docking dynamique, ajuste efficacement les conformations prot\u00e9iques des pr\u00e9dictions initiales d\u2019AlphaFold aux \u00e9tats semblables \u00e0 holo. Il g\u00e8re des changements conformationnels significatifs, tels que la transition DFG-in \u00e0 DFG-out dans les kinases, mieux que les simulations de dynamique mol\u00e9culaire traditionnelles. DynamicBind y parvient en apprenant un paysage \u00e9nerg\u00e9tique en entonnoir qui minimise la frustration durant les transitions entre les \u00e9tats biologiquement pertinents. \u00c0 la diff\u00e9rence des g\u00e9n\u00e9rateurs de Boltzmann traditionnels, DynamicBind est g\u00e9n\u00e9ralisable \u00e0 de nouvelles prot\u00e9ines et ligands.<\/p>\n
Le mod\u00e8le DynamicBind est un r\u00e9seau de neurones graphiques bas\u00e9 sur la diffusion et \u00e9quivariant E(3) utilisant une repr\u00e9sentation grossi\u00e8re pour pr\u00e9dire les conformations de liaison prot\u00e9ine-ligand. Il transforme efficacement les structures d’entr\u00e9e pour tenir compte des changements trans-rotationnels et de parit\u00e9 en 3D, surpassant les m\u00e9thodes traditionnelles avec moins de donn\u00e9es. Le mod\u00e8le emploie une transformation de type morphing pour l’entra\u00eenement, interpolant entre les structures cristallines et AlphaFold. Utilisant une repr\u00e9sentation graphique, chaque r\u00e9sidu de prot\u00e9ine et atome de ligand est un n\u0153ud avec diverses caract\u00e9ristiques. DynamicBind met \u00e0 jour ces n\u0153uds par des produits tensoriels et des processus de diffusion pour pr\u00e9dire les di\u00e8dres des cha\u00eenes lat\u00e9rales, les angles de torsion, les translations et rotations, am\u00e9liorant ainsi les pr\u00e9dictions d’affinit\u00e9 de liaison.<\/p>\n
DynamicBind est un outil polyvalent pour pr\u00e9dire les structures complexes de prot\u00e9ines-ligands, s’adaptant aux changements conformationnels significatifs des prot\u00e9ines. Lors de l’inf\u00e9rence, il ajuste progressivement les positions des ligands et les angles internes sur 20 it\u00e9rations tout en adaptant les conformations prot\u00e9iques, notamment les angles des cha\u00eenes lat\u00e9rales, am\u00e9liorant les structures pr\u00e9dites par AlphaFold. Contrairement aux mod\u00e8les traditionnels, il utilise une transformation de type morphing plut\u00f4t que des perturbations de bruit gaussien, ce qui am\u00e9liore la capacit\u00e9 du mod\u00e8le \u00e0 capturer les changements conformationnels biologiquement pertinents. DynamicBind excelle dans la pr\u00e9diction des poses de ligands, r\u00e9duisant les collisions et r\u00e9v\u00e9lant des poches cach\u00e9es comme d\u00e9montr\u00e9 dans divers benchmarks et \u00e9tudes de cas, montrant son potentiel pour les applications de d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments.<\/p>\n
En conclusion, DynamicBind int\u00e8gre la g\u00e9n\u00e9ration de conformations prot\u00e9iques et la pr\u00e9diction des poses de ligands en un seul cadre d’apprentissage en profondeur de bout en bout, beaucoup plus rapide que les simulations de dynamique mol\u00e9culaire traditionnelles. Contrairement aux m\u00e9thodes de docking conventionnelles n\u00e9cessitant des poches de liaison pr\u00e9d\u00e9finies, DynamicBind effectue un docking global, id\u00e9al pour identifier des poches cach\u00e9es. Cela r\u00e9duit les effets secondaires potentiels en ciblant des prot\u00e9ines sp\u00e9cifiques et aide \u00e0 la d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments en pr\u00e9disant des cibles prot\u00e9iques non intentionnelles ou en identifiant des cibles lors du criblage ph\u00e9notypique. Bien qu’il montre d’excellentes performances, des am\u00e9liorations sont n\u00e9cessaires pour mieux g\u00e9n\u00e9raliser aux prot\u00e9ines avec une faible homologie de s\u00e9quence. Les avanc\u00e9es en Cryo-EM et l’incorporation de donn\u00e9es d’affinit\u00e9 de liaison peuvent renforcer les capacit\u00e9s de DynamicBind.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Des progr\u00e8s importants ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9s dans la pr\u00e9diction des structures prot\u00e9iques statiques, mais comprendre la dynamique des prot\u00e9ines, influenc\u00e9e par les ligands, est essentiel pour saisir leur fonction et avancer dans la d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments. Les m\u00e9thodes de docking traditionnelles consid\u00e8rent souvent les prot\u00e9ines comme rigides, limitant leur pr\u00e9cision. Bien que les simulations de […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-54","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-uncategorized"],"yoast_head":"\n